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Mavenclad® Selective Reconstitution MoA
Uma viagem pelas estações do mecanismo de ação proposto de Mavenclad®
PT-MAV-00239, aprovado a 05/2022
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Ambiente da EM

No sistema imunitário do doente com esclerose múltipla, alguns linfócitos são autoreativos e promovem a inflamação do sistema nervoso central1-4.

Linfócitos B e T saudáveisDesempenham papéis na defesa imunitária4.Os linfócitos B diferenciam-se em células secretoras de anticorpos no plasma, em resposta a vacinas ou outros agentes externos4.Os linfócitos T atacam células tumorais ou células infectadas por vírus,conseguindo responder rapidamente a uma nova exposição4. Ajudam a regular a resposta imunitária e libertam proteínas pró-inflamatórias.
Linfócitos B e T autoreativosAmbos com papel fundamental na EM1-3,5.Os linfócitos B produzem anticorpos que levam a dano estrutural na bainha de mielina e apresentam antigénios que ativam os linfócitos T1,2.Os linfócitos T contribuem para a inflamação e dano do SNC, com função pró-inflamatória na doença3,5.
Células NKInduzem apoptose em células infetadas por vírus4 e podem desempenhar um papel ativo na doença6.
NeutrófilosSão parte integrante do sistema imunitário inato e fagocitam bactérias e fungos7.
MonócitosSão parte integrante do sistema imunitário inato. Inclui macrófagos e células dendríticas que fagocitam organismos patogénicos e apresentam antigénios dos mesmos4.
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Apoptose

Advém do grego, em que o prefixo "apo" significa "separação" e o sufixo "ptose" se traduz para "queda", sendo geralmente conhecida como a queda das folhas das árvores8.
O tratamento com MAVENCLAD® promove uma depleção dos linfócitos por apoptose. Esta depleção é parcial e é transitória9,10 (ocorre durante os primeiros 2 meses após o inicio do tratamento11).

Linfócitos B e TO tratamento com MAVENCLAD® causa depleção das células B CD19+, T CD4+ e T CD8+ em circulação, o que se pensa interromper a cascata de eventos imunitários essencial para a biologia da doença9.Existe maior depleção de células B CD19+ em comparação com células T10,12.Entre os linfócitos T, células CD4+ são mais sensíveis a MAVENCLAD® e células T CD8+ apresentam uma diminuição menos acentuada, permanecendo dentro de parâmetros normais12.
Células NKDepleção moderada de células NK CD16+/CD56+, com valores dentro dos parâmetros normais ao longo do tratamento13.
NeutrófilosRedução leve a moderada que se mantém dentro dos parâmetros normais durante o tratamento10,14,15.
MonócitosRedução leve a moderada, dentro de parâmetros normais10,14.
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Reconstituição

O tratamento com MAVENCLAD® não é de imunossupressão contínua, ocorrendo a reconstituição de linfócitos B e T após a sua depleção9,10. Nos estudos clínicos, as contagens linfocitárias medianas voltaram ao intervalo de valores normais no final de cada ano de tratamento12.

Linfócitos B e TApós a depleção inicial, que é parcial e transitória, ocorre uma repopulação de linfocitos com as contagens linfocitarias a regressar aos valores normais dentro de meses12,15.As células T CD8+ apresentam uma diminuição menos pronunciada e uma recuperação mais rápida do que as células T CD4+, resultando numa diminuição temporária da razão entre CD4 e CD815.
Células NKA depleção limitada é seguida de recuperação, que se dá mais rapidamente do que células T CD4+13.
NeutrófilosNíveis mantêm-se dentro dos parâmetros normais ao longo do tratamento10,14,15.
MonócitosNíveis mantêm-se dentro dos parâmetros normais ao longo do tratamento10,14.
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Mavenclad - cladribine tablets

O mecanismo de ação proposto de MAVENCLAD® promove a repopulação das células linfocitárias após a sua depleção, contribuindo para a estabilização da doença através da terapia de reconstituição imunológica10,15

Doença Ativa
Depleção Linfocitária
Reconstituição

RCM

Informações essenciais compatíveis com o RCM

MAVENCLAD 10 mg comprimidos. Cada comprimido contém 10 mg de cladribina. Indicações terapêuticas MAVENCLAD é indicado para o tratamento de doentes adultos com esclerose múltipla (EM) com surtos muito ativa, conforme definida por características clínicas ou imagiológicas. Posologia e modo de administração A dose cumulativa recomendada é de 3,5 mg/kg de peso corporal durante 2 anos, administrada como 1 ciclo de tratamento de 1,75 mg/kg por ano. Cada ciclo de tratamento consiste em 2 semanas de tratamento, uma no início do primeiro mês e outra no início do segundo mês do respetivo ano de tratamento. Se for clinicamente necessário (p. ex., para recuperação dos linfócitos), o ciclo de tratamento no ano 2 pode ser adiado até um máximo de 6 meses. Cada semana de tratamento consiste em 4 ou 5 dias nos quais o doente recebe 10 mg ou 20 mg (um ou dois comprimidos) como dose única diária, em função do peso corporal. Após conclusão dos 2 ciclos de tratamento, não são necessários mais tratamentos com cladribina nos anos 3 e 4. O reinício da terapêutica após o ano 4 não foi estudado. Utilização concomitante de outros medicamentos orais: recomenda-se que a administração de qualquer outro medicamento por via oral seja separada da administração de MAVENCLAD por um intervalo de, pelo menos, 3 horas durante o número limitado de dias de administração da cladribina. Compromisso renal: em doentes com compromisso renal ligeiro não se considera necessário um ajuste posológico. A segurança e eficácia em doentes com compromisso renal moderado ou grave não foram estabelecidas. Por isso, a cladribina é contraindicada nestes doentes. Compromisso hepático: embora a importância da função hepática na eliminação da cladribina seja considerada insignificante, na ausência de dados, não é necessário um ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro. A utilização de cladribina não é recomendada em doentes com compromisso hepático moderado ou grave Idosos: recomenda-se precaução quando a cladribina é utilizada em doentes idosos, tendo em consideração a frequência potencialmente maior de uma diminuição da função hepática ou renal, de doenças concomitantes e de outras terapêuticas medicamentosas. MAVENCLAD é para administração por via oral. Os comprimidos têm de ser tomados com água, e engolidos sem mastigar. Contraindicações Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes. Infeção com o vírus da imunodeficiência humana (VIH). Infeção crónica ativa (tuberculose ou hepatite). Início do tratamento com cladribina em doentes imunocomprometidos, incluindo doentes a receberem atualmente terapêutica imunossupressora ou mielossupressora. Neoplasia maligna ativa. Compromisso renal moderado ou grave (depuração da creatinina < 60 ml/min). Gravidez e aleitamento. Advertências e precauções especiais de utilização Monitorização hematológica: o modo de ação da cladribina está intimamente ligado a uma redução na contagem de linfócitos, pelo que deverá ser realizada monitorização hematológica periódica. Infeções: a cladribina pode reduzir as defesas imunitárias do corpo e pode aumentar a probabilidade de infeções. Neoplasias malignas: em estudos clínicos, observaram-se mais frequentemente acontecimentos de neoplasias malignas em doentes tratados com cladribina em comparação com doentes que tomaram placebo. MAVENCLAD é contraindicado em doentes com EM com neoplasias malignas ativas. Função hepática: foram notificados casos pouco frequentes de lesões hepáticas, incluindo casos graves, em doentes tratados com MAVENCLAD. Antes de iniciar o tratamento devem ser obtidos os antecedentes clínicos completos do doente relativamente a episódios anteriores de lesão hepática com outros medicamentos ou a perturbações hepáticas subjacentes. Os níveis das aminotransferases séricas, da fosfatase alcalina e da bilirrubina total dos doentes devem ser avaliados antes de iniciar a terapêutica no ano 1 e no ano 2. Durante o tratamento, deve proceder-se à monitorização das enzimas hepáticas e da bilirrubina com base nos sinais e sintomas clínicos. Contraceção: têm de ser utilizados métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com cladribina e, pelo menos, durante seis meses após a última dose. Transfusões sanguíneas: em doentes que requerem transfusão sanguínea, recomenda-se a irradiação dos componentes celulares sanguíneos antes da administração para evitar a doença do enxerto contra hospedeiro relacionada com a transfusão. Mudança para o tratamento com cladribina ou deste tratamento para outro: em doentes que foram anteriormente tratados com medicamentos imunomoduladores ou imunossupressores, deve considerar-se o modo de ação e a duração do efeito do outro medicamento antes do início do tratamento. Deve também considerar-se um efeito aditivo potencial sobre o sistema imunitário quando estes medicamentos são utilizados após o tratamento Sorbitol: veve-se ter em consideração o efeito aditivo da administração concomitante de produtos contendo sorbitol (ou frutose) e a ingestão de sorbitol (ou frutose) na dieta. O conteúdo em sorbitol nos medicamentos administrados por via oral pode afetar a biodisponibilidade de outros medicamentos administrados concomitantemente por via oral. Interações medicamentosas e outras formas de interação Este medicamento contém hidroxipropilbetadex, que poderá alterar a biodisponibilidade de outros produtos. Medicamentos que poderão interagir com MAVENCLAD: medicamentos imunossupressores, outros medicamentos modificadores da doença, medicamentos hematotóxicos, vacinas vivas ou vivas atenuadas, inibidores potentes dos transportadores ENT1, CNT3 e BCRP, indutores potentes dos transportadores BCRP e P-gp, contracetivos hormonais. Efeitos indesejáveis As reações adversas clinicamente mais relevantes são linfopenia (25,6%) e Herpes zoster (3,0%). Outros efeitos indesejáveis verificados e respetiva frequência: herpes oral (frequente), diminuição da contagem de neutrófilos (frequente), hipersensibilidade incluindo prurido, urticária, erupção cutânea e casos raros de angioedema (frequente), erupção cutânea (frequente), alopecia (frequente), lesão hepática (pouco frequente), tuberculose (muito raro). Em estudos clínicos e no seguimento a longo prazo de doentes tratados com uma dose cumulativa de 3,5 mg/kg de cladribina oral, observaram-se mais frequentemente acontecimentos de neoplasias malignas em doentes tratados com cladribina em comparação com doentes que tomaram placebo. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Merck Europe B.V. - Gustav Mahlerplein 102 - 1082 MA Amsterdam - Países Baixos DATA DA REVISÃO DO TEXTO: 04/2022 Medicamento sujeito a receita médica restrita de utilização reservada a certos meios especializados. Comparticipado a 100% pela Portaria nº 330/2016, de 20 de dezembro, na sua redação atual. Para mais informações deverá contactar o representante local do titular da autorização de introdução no mercado. *MAVENCLAD® proporciona e mantém o controlo da doença durante 4 nos com um máximo de 20 dias de tratamento oral nos primeiros 2 anos.

Referências

  1. Disanto G et al. The evidence for a role of B cells in multiple sclerosis. Neurology. 2012;78:823-832.
  2. Krumbholz M et al. B cells and antibodies in multiple sclerosis pathogenesis and therapy. Nat Rev Neurol. 2012;8(11):613-623.
  3. Dendrou CA et al. Immunopathology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol. 2015;15(9):545-558.
  4. Warrington R et al. An introduction to immunology and immunopathology. Allergy Asthma Clin Immunol. 2011;7:S1.
  5. Nally FK et al. Nanomodulation of macrophages in multiple sclerosis. Cells. 2019;8(6):543.
  6. Gross CC et al. Regulatory functions of natural killer cells in multiple sclerosis. Front Immunol. 2016;7:606.
  7. Woodberry T et al. The emerging role of neutrophil granulocytes in multiple sclerosis. J Clin Med. 2018;7(12):511.
  8. Duque-Parra JE. Note on the origin and history of the term "apoptosis". The Anatomical Record Part B: The New Anatomist: An Official Publication of the American Association of Anatomists . 2005; 283(1), 2-4.
  9. Leist TP, Weissert R. Cladribine: mode of action and implications for treatment of multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2011;34(1):28-35.
  10. Baker D et al. Both cladribine and alemtuzumab may effect MS via B-cell depletion. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2017;4(4):e360.
  11. Wiendl H et al. AAN 2021 [S11.004]
  12. Comi G et al. Effect of cladribine tablets on lymphocyte reduction and repopulationdynamics in patients with relapsing multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2019;29:168-174.
  13. Rieckmann P et al. Effects of cladribine tablets on peripheral lymphocyte subtypes implicated in multiple sclerosis immunopathogenesis: surface marker analysis for a subset of patients from the 96-week, phase III, double-blind, placebo-controlled CLARITY study. Poster apresentado no ECTRIMS 2009. September 9-12, 2009; Dusseldorf, Germany.
  14. Soelberg-Sorensen PS et al. Innate immune cell counts in patients with relapsing remitting multiple sclerosis treated with cladribine tablets 3.5 mg/kg in CLARITY and CLARITY EXT. Poster apresentado no ACTRIMS Forum 2018 [P061]. February 1-3, 2018; San Diego, CA.
  15. Resumo das Características do Medicamento de MAVENCLAD®.
  16. Ceronie B et al. Cladribine treatment of multiple sclerosis is associated with depletion of memory B cells. J Neurol. 2018;265(5):1199-1209.
Mavenclad - cladribine tablets

MAVENCLAD® é um pró-fármaco ativado por quinases específicas e desativado por fosfatases específicas, tornando-se ativo dentro das células após fosforilação15

A forma ativa de MAVENCLAD® acumula-se preferencialmente nos linfócitos B e T pela sua maior proporção de quinase/fosfatase, em comparação com outras células9,16

A cladribina fosforilada interfere na síntese e reparação do DNA ao incorporar-se na sua estrutura e inibir as enzimas do metabolismo celular, levando a quebras nas cadeias de DNA e, consequentemente, à apoptose9

MAVENCLAD® funciona como uma terapia de reconstituição imunológica por promover a repopulação após depleção linfocitária10,15. As contagens celulares de linfócitos B e T voltam ao normal dentro de meses, não afetando significativamente a imunidade inata10,13-15

Gráfico

Legenda

Doença ativa Depleção linfocitária Reconstituição MAVENCLAD‡ Placebo‡ Ciclo de tratamento MAVENCLAD®
Mais info
‡MAVENCLAD e placebo foram administrados em 2 ciclos separados por 1 ano (num máximo de 20 dias de tratamento). Cada ciclo consistiu em 2 semanas de tratamento; 1 no início do primeiro mês e 1 no início do segundo mês. Dados de doentes randomizados para placebo no ensaio CLARITY ou que receberam uma dose cumulativa de MAVENCLAD por 2 anos nos ensaios CLARITY ou CLARITY EXT foram incluídos. Qualquer informação de follow-up relevante nos ensaios CLARITY EXT e PREMIERE também foi reportada12,14.

Células B

Produzem anticorpos que levam a dano estrutural na bainha de mielina e apresentam antigénios que ativam os linfócitos T1,2

Gráfico

Legenda

Doença ativa Depleção linfocitária Reconstituição MAVENCLAD‡ Placebo‡ Ciclo de tratamento MAVENCLAD®
Mais info
‡MAVENCLAD e placebo foram administrados em 2 ciclos separados por 1 ano (num máximo de 20 dias de tratamento). Cada ciclo consistiu em 2 semanas de tratamento; 1 no início do primeiro mês e 1 no início do segundo mês. Dados de doentes randomizados para placebo no ensaio CLARITY ou que receberam uma dose cumulativa de MAVENCLAD por 2 anos nos ensaios CLARITY ou CLARITY EXT foram incluídos. Qualquer informação de follow-up relevante nos ensaios CLARITY EXT e PREMIERE também foi reportada12,14.

Células T
helper CD4+

Maioritariamente com função pró-inflamatória na doença3

Gráfico

Legenda

Doença ativa Depleção linfocitária Reconstituição MAVENCLAD‡ Placebo‡ Ciclo de tratamento MAVENCLAD®
Mais info
‡MAVENCLAD e placebo foram administrados em 2 ciclos separados por 1 ano (num máximo de 20 dias de tratamento). Cada ciclo consistiu em 2 semanas de tratamento; 1 no início do primeiro mês e 1 no início do segundo mês. Dados de doentes randomizados para placebo no ensaio CLARITY ou que receberam uma dose cumulativa de MAVENCLAD por 2 anos nos ensaios CLARITY ou CLARITY EXT foram incluídos. Qualquer informação de follow-up relevante nos ensaios CLARITY EXT e PREMIERE também foi reportada12,14.

Células T
citotóxicas CD8+

Contribuem para a inflamação e dano do SNC3

01 02 03

Characterization of Peripheral Immune Cell Dynamics and Repopulation Patterns in the First 12 Months of Cladribine Tablets Treatment:

MAGNIFY-MS Study

H. Wiendl, K. Schmierer, S. Hodgkinson et al. Apresentação realizada no AAN 2021 Virtual Congress (17 a 22 de abril)

Objetivo:
Reportar as dinâmicas das subpopulações de células imunitárias periféricas e dos níveis de imunoglobulinas nos primeiros 12 meses de tratamento com cladribina.
Gráfico

Legenda

Células B CD19+
Células B CD20+
Células B ativadas (CD69+)
Células B naïve
Células B de memória
Mais info
A depleção sustentada das células B de memória (12º mês) poderá contribuir para os efeitos a longo prazo de cladribina

A redução pronunciada das células B de memória nos primeiros 2 meses de tratamento com cladribina poderá contribuir para o rápido início de ação

(análise primária provisória)

Gráfico

Legenda

Valor nadir
Valores acima da baseline
Mais info
Existe um rápido início de ação, com a maioria das subpopulações de células B a atingirem valor nadir ao 2º mês.

Redução sustentada nas células B de memória até ao 12º mês. As células B reguladoras recuperaram ao 3º mês, aumentando de seguida acima dos valores base.

Variação percentual desde a baseline das subpopulações de células B

Conclusões

A redução pronunciada nos linfócitos B, especialmente os linfócitos B de memória nos 2 primeiros meses de tratamento com MAVENCLAD®, parece contribuir para o rápido início de ação.

A depleção sustentada de linfócitos B de memória e a depleção moderada de linfócitos T, podem contribuir para o efeito a longo prazo de MAVENCLAD®.

A rápida recuperação de linfócitos B naïves funcionais poderá contribuir para uma resposta imunitária normal a vacinas com produção de níveis normais de anticorpos.

01 02 03 04